La ristrutturazione della basilica di Santo Spirito, progettata dal 1428 e messa sotto contratto nel 1434, venne realizzata solo a partire dal 1444. Nel 1446 giunse a Santo Spirito il primo fusto di colonna.

Nonostante le modifiche al progetto originario apportate dai continuatori, la chiesa rappresenta il capolavoro delle ultime meditazioni di Brunelleschi sul modulo e sulla combinazione tra croce latina e pianta centrale, con un’articolazione degli spazi molto più ricca e complessa di San Lorenzo. Si tratta di una nuova interpretazione della classicità non solo nei metodi ma anche nell’imponenza e monumentalità. Un colonnato continuo di campate quadrate con volta a vela circonda tutta la chiesa compreso il transetto e il capocroce, creando un camminamento (come nel Duomo di Pisa o di Siena) dove si aprono quaranta cappellette a nicchia. I profili delle nicchie dovevano essere nei progetti visibili dall’esterno, come nel Duomo di Orvieto, creando un rivoluzionario effetto di forte chiaroscuro e movimento delle masse murarie, che fu sostituito in fase costruttiva con un più tradizionale muro rettilineo.